【2023年01月19日訊】（記者李宛鴻編譯報導）是什麼因素促使生物老化？經過13年的醞釀，大衛‧辛克萊（David Sinclair）博士與其研究夥伴終於找出答案。1月12日，發表於科研期刊《細胞》的一份研究，敘述了能加速或逆轉老化的「衰老時鐘」。辛克萊為專門研究遺傳學的教授，也是哈佛醫學院保羅‧F‧格倫衰老生物學研究中心的聯合主任。
對於老化進行的研究，科學家們一直在探討究竟是何種因素驅動著細胞的衰老過程。研究主要聚焦於DNA中的突變，隨著時間推移，會破壞細胞的正常運作，並導致細胞逐漸死亡。然而現實證據並不支持這個理論，老年人的細胞通常沒有突變，而有較多突變細胞的動物及人類似乎也並不會過早開始老化。
因此，辛克萊針對基因組的另一面，也就是表觀基因組（Epigenome）展開研究。每個細胞都有相同的DNA藍圖，而表觀基因組會藉由對不同的細胞給予相異的指令，哪些基因應打開，哪些應保持沉默，使細胞擁有各自的身分，如皮膚細胞、大腦細胞。表觀遺傳學就如同裁縫師依照版型來製作襯衫、褲子或夾克。初始的布料都是相同的，然而版型卻會決定衣服最終的形狀及功能。就細胞而言，表觀遺傳的指令會使細胞有不同的物理結構及功能，此過程稱為分化（differentiation）。
在《細胞》的這篇論文中，辛克萊及其團隊表示，他們不只可以加速老鼠的老化，還能逆轉老化造成的影響，恢復動物一些年輕的生物特徵。此可逆性構成了強而有力的證據，也就是驅動老化的並非DNA突變，而是表觀遺傳由於某種未知原因出現指令失誤。辛克萊早就提出所謂的老化資訊理論，即老化是細胞失去持續運作的重要指示所導致的結果。
他的最新研究成果似乎能支持這個理論。辛克萊解釋，此與軟體程式在硬體上運行的方式類似，不過有時會出現錯誤而需重啟。「如果老化的起因為細胞中充滿突變，那麼逆轉老化則是不可能的事。」他說。「但通過顯示我們能逆轉老化過程，代表這個系統是完好的，有備份且軟體需要重新啟動。」
在老鼠的例子中，辛克萊和他的團隊研發了一種方式以重啟細胞，使表觀遺傳指示的備份能重新啟動，基本上消除導致細胞踏上老化之途的錯誤訊號。他們藉著在年輕老鼠的DNA中引入斷裂，於表觀基因組上模擬老化的影響。（在日常生活中，有一些因素會觸發表觀遺傳的改變，比如吸菸、暴露於汙染及化學物質等等。）一旦經由此種方式「老化」，辛克萊發現在數周內老鼠就表現出老年的跡象，如毛色變灰、飲食未改變但體重減輕、活動力降低，以及衰弱程度增加。
重啟的形式為基因治療，其中涉及三個能指示細胞重新編碼的基因。以老鼠為例，基因的指令會指導細胞重啟表觀遺傳的變化，即定義細胞的身分，例如腎細胞和皮膚細胞，是兩種較常有老化影響問題的細胞。這些基因源自所謂的山中幹細胞（Yamanaka stem cells）因子，為諾貝爾獎得主山中伸彌（Shinya Yamanaka）於2006年所發現的。由四個基因組成一套，能逆轉成人的細胞使其回到胚胎幹細胞階段，如此便能重新開始細胞的發育或分化過程。辛克萊並不想完全抹去細胞的表觀遺傳歷史，因此只使其重啟至足以重設表觀遺傳指令的程度。透過四個因子中的三個因子，將細胞發育時程逆轉約57%，足以使老鼠再年輕一次。
「我們並不是在製造幹細胞，只是逆轉了細胞的生長，使它們能重新獲得自己的身分。」辛克萊表示。「對於它整體如何運作我感到非常驚訝。我們至今尚未發現有哪種細胞是我們無法加速或逆轉其老化的。」
使老鼠的細胞恢復活力是一回事，然而這樣的程序在人體中依然能發揮作用嗎？這是辛克萊進行研究的下一步，而他的團隊也已經在靈長類動物中測試這個系統了。研究人員正在連接一種生物開關，藉由將重新編程基因的激活，與一種抗生素——去氧羥四環素連接，使研究人員能控制時鐘的開啟與關閉。給動物去氧羥四環素便能啟動時鐘的逆轉，而停止用藥則可終止整個過程。辛克萊目前正在實驗室中，透過人類神經細胞、皮膚細胞及纖維母細胞（組成結締組織的一部份）測試該系統。
辛克萊於2020年曾以老鼠為觀察對象發表過此研究，透過上述過程成功恢復老年動物的視力。目前的結果顯示，該系統能應用於整個動物，而不僅止於單個組織或器官。他預期眼疾將是首個測試人體老化逆轉的疾病，因為基因療法能夠直接注射於眼部區域。
「我們認為老化的過程，以及與老化有關的疾病，都是不可逆轉的。」辛克萊說。「在眼睛的例子中，有一種誤解，就是你需要重新長出神經。但在一些情況下可以看到，現有的細胞只是不再運作，所以當你重啟它們，它們就能正常運作。這是看待醫學的一個新思路。」
這就代表有許多疾病很大程度上，能夠藉由逆轉老化過程來治療。其中包括慢性病，如心臟病，甚至是神經退化性疾病，如阿茲海默症。即使在實現這個目標之前，對研究人員來說，這個程序也是研究這些疾病很重要的新工具。在大部分情況下，科學家仰賴年輕的動物或組織來模擬老化疾病，但這並不一定能準確複製出衰老的狀態。而這個新系統「舉例來說，能使老鼠快速變老，我們就能以老鼠為模型，獲得與人類70歲時同等的大腦組織，來研究阿茲海默症」。辛克萊說。
從更深入的層面來看，使組織、器官，或整個動物、人體老化或變年輕，所涉及的問題其實是發人深省的。辛克萊已多次逆轉視神經的老化，但也進而為生物倫理學家以及整個社會，提出了許多關於人類存在的問題，即思考不斷逆轉老化所代表的意義。
該研究只是人們重新看待年齡的第一步，而辛克萊也首先承認其所帶來的問題遠比答案還要多。「我們不知道逆轉老化的過程實際如何運作，但我們知道逆轉老化是可行的。」辛克萊說。「我們可以運用它使身體某個部分再次年輕，也希望能研發出劃時代的藥物。現在，當我看到一個老人，我不會以『老』來看待他們，我只會將他們視作系統需要重啟的人群。現在的問題不再是返老還童能否實現，而是何時實現。」◇
